MODS时细胞因子连锁反应及网络作用

业已证明，全身炎症反应的重要触发物内毒素，可引起一系列细胞因子的产生，并作用与机体的多种组织、器官造成广泛损害。TNF是细胞因子网络的关键部分，它可诱导其他细胞因子的产生，进一步介导它们的生物学效应和参与体内许多调节反应。在内毒素激活产生的细胞因子连锁反应中，TNF-α可能起核心作用，其证据是注入TNF后机体几乎可以出现败血症的所有症状，用抗TNF的抗体可以保护机体免受致死量LPS的损害。给猩猩注入致死量的大肠杆菌后，8小时内全部动物均死于败血症休克，且发现所有动物体内TNF-α水平都升高，在细菌攻击后2小时达峰值，随后第3小时出现IL-1高峰，而IL-6的升高延迟，至8小时才达高峰。若在给予细菌之前先注入抗TNF-α抗体则能有效抑制IL-1、Il-6的水平。这提示TNF-α在炎症反应中是激活细胞级联效应的主要介质。当细菌或毒素侵入机体后，TNF-α在循环中出现较早并迅速达到高峰，尽管其半衰期很短，但足以诱导次级细胞因子，如IL-1、Il-6等的产生。

总之，在MODS发生、发展过程中，体内出现作用广泛而复杂的细胞因子，它们之间相互作用形成了彼此交错的细胞因子网络，其中有些细胞因子对炎症反应起上调（促进）作用，另一些则起下调（抑制）作用，从而使这一系统更加完善，使机体更好地应对各种应激和损伤。在细胞因子网络中，它们之间相互作用形成了许多正反馈环，导致了所谓“瀑布效应”，从而加重了机体的损害。然而体内还有一些起抑制作用的因子，如IL-4、Il-10、Il-13、TGF-β1通常被认为是最重要的抗炎因子，它们可抑制多种促炎细胞因子的产生，从而维持着体内炎症介质和抗炎物质之间的平衡。从本质上讲，机体炎症反应失控所致败血症、MODS不仅与促炎细胞因子的过度释放有关，也与体内内源性抗炎物质产生不足有密切关系。当机体内炎性细胞被过度激活而造成促炎因子与抗炎因子的平衡失调时，即可出现以全身炎症反应及器官损害为特征的病理性改变。

MODS的临床特征

对于MODS的临床特征，Deitch曾经作过很好的描述：①衰竭的器官并不直接来自原发伤；②从原发伤到发生器官衰竭在时间上有一大的间隔；③并非所有病人都有细菌学的证据；④30%以上病人临床及尸检中无病灶发现；⑤明确并治疗感染未必能改善病人的存活率。这些描述很好地概括了全身炎症反应所造成的器官损伤的特点。

除了表现出各受累器官相应的临床症状外，MODS还具有以下较普遍的临床特征：

1、两次打击的发病形式

大多数创伤后MODS患者在发病过程中经历了创伤性休克和失控炎症两次打击或应激过程，而从首次打击到再次打击导致器官功能障碍时间上常有几天或数周的间隔，表现出所谓“双相迟发”的临床特征。典型的MODS患者病史上往往在原发打击的过程中，经历了较长时间的低血容量休克和恢复血容量后的再灌注损伤，也常有复苏延迟或不完全的情况。经抢救从第一次打击中存活的患者，病情可出现一个相对稳定期，此期体循环血液动力学指标相对平稳，但可存在胃肠道缺血（隐性代偿性休克）、代谢障碍及轻中度的炎症反应，更重要的是体内的免疫系统已被激活。数天或数周后，患者在经历了第二次打击（常见于创面、腹腔或肺部感染、肠源性感染、导管菌血症或治疗不当等），使体内已处于激活状态的免疫系统发生过激反应而出现以高代谢、高动力循环为特征的SIRS的相关症状，最终进展为器官功能障碍，以至衰竭。

2、全身炎症反应综合征

（1）过度的炎症反应

正常机体在受到各种致伤因子作用后，可表现出炎症反应和免疫应答。若反应适度对机体是有保护作用的。但在SIRS和MODS时，由于致伤因子过于强大或应激时间持续过长，导致多种炎性介质及细胞因子的失控性释放，这种超常剧烈的炎症反应将对正常组织器官造成严重的损伤。

（2）持续高代谢状态

MODS时，高代谢实际上是机体代谢对过度炎症的反应。

高代谢的发生主要与炎性介质的生物学作用有关。如TNF-α、IL-1等均有强烈的促蛋白质分解的活性。

（3）高动力循环状态

循环系统是MODS时最易受累的系统之一。高动力循环状态，实质上是心血管系统对全身感染和过度炎症反应的一种反应。大多数患者在病程的早、中期都会表现为“高排低阻”的高动力型循环状态。此时患者的心脏指数可高于正常，常达10L/(min*m2),甚至更高;外周阻力很低，继而可造成难治性低血压。此外，常伴有高乳酸血症、动-静脉氧梯度降低等，说明存在外周组织摄氧障碍，并常有胃肠道的缺血、缺氧。到后期则因心衰而转化为“低排高阻”以至循环衰竭。

3、多系统器官功能障碍

MODS发展过程中，系统或器官功能障碍的顺序常具有一定的规律性。在临床上肺脏往往是观察到的衰竭发生最早及发生率最高的器官，这可能与肺本身的解剖学特点有关，它比较脆弱而易受各种致伤因子打击，此外还与其便于观察和监测等因素有关。肺功能障碍导致全身器官氧输送减少，组织细胞氧代谢障碍，从而促发MODS。近年来研究发现，胃肠道功能在MODS发病早期就受损或衰竭。胃肠道是全身最大的细菌和内毒素库，肠屏障功能受损可引起肠道细菌移位和门静脉内毒素血症，从而激活肝脏单核-巨噬细胞系统，启动全身炎症反应。随着病情进展，常可相继出现肝肾衰竭，而心血管或血液系统衰竭通常是MODS的终末表现。

治疗原则

MODS一旦发生，救治十分困难，因此应该重在预防。即要加强对休克、创伤、感染的早期处理，把治疗的重点放在第一次打击阶段，以消除产生过度炎症反应的条件；一旦病情进展到SIRS或败血症的时候，现有的一切治疗手段都不够理想。目前临床上主要采用对症治疗和器官功能支持疗法。

表格2

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2强效拮抗炎性介质

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2内毒素血症和或炎性介质血症引起的发热器官功能受损等。